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警惕治療乙型肝炎的核苷類抗病毒藥替比夫定和拉米夫定的

橫紋肌溶解癥

　　替比夫定和拉米夫定都是治療乙型肝炎的核苷類抗病毒藥，橫紋肌溶解是替比夫定和拉米夫定已知的不良反應(yīng),，雖然目前兩個產(chǎn)品的產(chǎn)品說明書中均在藥品不良反應(yīng)項下明確了此類不良反應(yīng),，但此類反應(yīng)發(fā)現(xiàn)、診斷和治療的及時性可能影響患者的預(yù)后,，故國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心近期對替比夫定和拉米夫定的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)進(jìn)行了系統(tǒng)分析,。
　　橫紋肌溶解癥是一類由于橫紋肌破壞和崩解，導(dǎo)致肌酸激酶等肌細(xì)胞內(nèi)的成分進(jìn)入細(xì)胞外液及血循環(huán),，引起內(nèi)環(huán)境紊亂和急性腎衰竭的疾病,，常由藥物引起，其表現(xiàn)有：肌痛,，無力,，肌酸激酶升高、血肌酐升高等,。由于國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)庫中病例報告描述信息局限,，能明確診斷為橫紋肌溶解癥的典型病例較少，故在對兩個品種病例報告的分析評價中,，除了對橫紋肌溶解癥進(jìn)行了分析以外,，對可能與橫紋肌溶解相關(guān)的一些表現(xiàn)也進(jìn)行了統(tǒng)計分析，如肌痛,，這些癥狀可能與橫紋肌溶解相關(guān),，也可能由其他原因引起，如周圍神經(jīng)炎。

　　一,、替比夫定
　　替比夫定是一種合成的胸腺嘧啶核苷類似物,，具有抑制乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸聚合酶的活性。主要用于有病毒復(fù)制證據(jù)以及有血清轉(zhuǎn)氨酶（ALT或AST）持續(xù)升高或肝組織活動性病變證據(jù)的慢性乙型肝炎成人患者,。2007年2月14日獲得我國國家食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn),，商品名為素比伏，2007年4月在我國上市,。目前該藥已在90多個國家得到批準(zhǔn),。替比夫定的產(chǎn)品劑型為片劑，規(guī)格600mg,。
　　國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫中,，替比夫定引起的肌肉骨骼系統(tǒng)損害較為突出，尤其是引起的橫紋肌溶解值得關(guān)注,。
　?。ㄒ唬﹪宜幤凡涣挤磻?yīng)監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫情況
　　2004年1月1日至2010年4月30日，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫共收到替比夫定相關(guān)病例報告329例,，其中嚴(yán)重病例報告97例,，嚴(yán)重病例報告70%來源于生產(chǎn)企業(yè)報告（其中10例來源于文獻(xiàn)報道）。
　　嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件中,，肌肉骨骼系統(tǒng)損害61例,，約占63%，其中橫紋肌溶解癥7例,，其他可能與橫紋肌溶解相關(guān)的具體表現(xiàn)為肌酸磷酸激酶升高41例次,、肌痛10例次、肌病7例次,、無力4例次,、肢體疼痛4例次、腎功能異常1例次,、肌炎1例次,。
　　嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件其他系統(tǒng)損害：中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害表現(xiàn)為周圍神經(jīng)病變、局部麻木,、頭痛,、感覺神經(jīng)病、神經(jīng)根損傷等,；消化系統(tǒng)損害表現(xiàn)為：惡心,、腹瀉、肝功能異常等,；其他系統(tǒng)損害表現(xiàn)為心肌損傷,、心律失常、白細(xì)胞減少、低血鉀等,。
　?。ǘ￤HO藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)庫情況
　　截至2010年4月30日，共檢索到WHO藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)庫替比夫定不良反應(yīng)事件病例報告127例次,，不良反應(yīng)表現(xiàn)也是以肌肉骨骼系統(tǒng)損害為主,，與我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)庫基本一致。其中橫紋肌溶解2例次,，可能與橫紋肌溶解相關(guān)的不良反應(yīng)/事件表現(xiàn)31例次,，其中肌酸磷酸激酶升高11例次、肌痛7例次,、肌病7例次,、關(guān)節(jié)痛1例次、肌無力1例次,、肌炎1例次,、關(guān)節(jié)炎1例次。
　?。ㄈ┑湫筒±?br /> 　　患者,，男性，29歲,。因“慢性乙型肝炎”于2008年9月16日開始服用替比夫定片,，每日一次,，每次一片（即600mg）,。2009年8月29日，患者出現(xiàn)腿部疼痛,，導(dǎo)致上樓困難,，X射線檢查顯示無異常。2009年9月22日,，患者出現(xiàn)下肢水腫伴少尿,，實驗室檢查結(jié)果顯示：肌酸磷酸激酶（CK）4490U/L、肌酐（Cr）277umol/L,、尿酸（UA）712umol/L,、血乳酸6.5mmol/L、尿蛋白2+,，尿隱血3+,，尿酸918 umol/L，診斷為橫紋肌溶解癥合并酸中毒,。停止使用替比夫定片,，并住院治療。

　　二、拉米夫定
　　拉米夫定是一種核苷類似物,，具有抗人體免疫缺陷病毒(HIV)和乙肝病毒(HBV)的活性,。用于乙型肝炎病毒感染和與其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒聯(lián)合使用治療人類免疫缺陷病毒(HIV)感染。1999年在中國上市,，目前有3個規(guī)格,，商品名分別為賀普丁（100mg,，用于伴有丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高和病毒活動復(fù)制的,、肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝撞∪说闹委煟⒁嫫骄S[150mg,、300mg,，與其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒聯(lián)合使用，用于治療人類免疫缺陷病毒(HIV)感染的成人和兒童],。
　?。ㄒ唬﹪宜幤凡涣挤磻?yīng)監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫情況
　　2004年1月1日至2010年4月30日，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫共收到拉米夫定相關(guān)病例報告405例,，其中嚴(yán)重病例33例,。拉米夫定的病例報告中23%來源于藥品生產(chǎn)企業(yè)。
　　拉米夫定病例報告的主要表現(xiàn)為：皮膚及附件損害：如皮疹,、瘙癢,、斑丘疹、剝脫性皮炎等,；消化系統(tǒng)：如惡心,、嘔吐、腹瀉,、腹痛,、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高、肝功能異常,、HBV-DNA升高,、胃腸脹氣、胃腸道反應(yīng)等,；肌肉骨骼系統(tǒng)：如肌肉疼痛,、肌酸磷酸激酶升高、關(guān)節(jié)痛等,；神經(jīng)系統(tǒng)：如頭暈,、頭痛、失眠等,；血液系統(tǒng)：白細(xì)胞減少,、血小板減少,、貧血；如全身性損害：如無力,、過敏樣反應(yīng),、發(fā)熱等。
　　405份報告有關(guān)肌肉骨骼系統(tǒng)和代謝損害情況中,，可能與橫紋肌溶解相關(guān)的病例報告19例次,，其中肌痛報告10例次，其次是關(guān)節(jié)痛5例次,，肌酸激酶升高4例次（均高于正常值10倍）,。
　　（二）WHO藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫情況
　　截至2010年4月30日,，共檢索到橫紋肌溶解14例次,，其他可能與橫紋肌溶解相關(guān)的不良反應(yīng)292例次，肌痛136例次,、肌酸磷酸激酶升高88例次,、腎功能異常53例次、骨痛15例次,。
　?。ㄈ┑湫筒±?br /> 　　患者，男性,，22歲,，因慢性乙型肝炎于2005年12月開始服用拉米夫定100mg，日一次,，治療,。約一年半后，隨訪肌酸磷酸激酶升高至750U/L,，未予重視,，繼續(xù)服藥。一年后再次復(fù)查示肌酸磷酸激酶3848U/L,，遂停藥。三月后復(fù)查肌酸激酶無下降,，至2008年12月3日查肌酸磷酸激酶4565U/L,，入院予以還原谷胱甘肽，復(fù)方甘草酸苷等保護(hù)肌細(xì)胞治療,，肌酸磷酸激酶下降至1154U/L,。

　　三、相關(guān)建議
　　1,、建議臨床醫(yī)師在選擇用藥時充分考慮患者病情及用藥中可能存在的風(fēng)險,，權(quán)衡利弊,，并將可能的用藥風(fēng)險告知患者，在患者持續(xù)用藥的過程中要注意監(jiān)測患者的肌酸磷酸激酶變化,，以及肝,、腎功能等化驗指標(biāo)，同時在治療過程中一旦患者出現(xiàn)彌漫性肌肉疼痛,、肌肉觸痛,、肌無力、關(guān)節(jié)痛等癥狀時,，應(yīng)考慮藥物引起的肌肉骨骼系統(tǒng)損害,，立即停藥或采取相應(yīng)的治療措施。一旦出現(xiàn)嚴(yán)重橫紋肌溶解癥,，可能會引起危及患者生命的代謝紊亂和急性腎功能衰竭,，應(yīng)立即采取積極的救治措施。
　　2,、鑒于替比夫定,、拉米夫定可引起嚴(yán)重的橫紋肌溶解癥，且為處方藥,，提醒患者必須在醫(yī)師指導(dǎo)下嚴(yán)格按照說明書用藥,，用藥后如出現(xiàn)不適，立即到醫(yī)院就診,。
　　3,、建議生產(chǎn)企業(yè)加強(qiáng)產(chǎn)品上市后安全性研究及不良反應(yīng)的跟蹤監(jiān)測工作，并確保產(chǎn)品風(fēng)險信息能及時傳達(dá)給醫(yī)務(wù)人員和患者,。建議藥品生產(chǎn)企業(yè)采取有效措施,，最大程度避免嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)的重復(fù)發(fā)生，保障公眾的用藥安全,。

原文地址：http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0078/51602.html

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